La sénescence est un état cellulaire caractérisé par l’arrêt de la division cellulaire. Elle sert de mécanisme de protection pour empêcher la propagation des cellules endommagées, réduisant ainsi le risque de cancer. Cependant, les cellules sénescentes peuvent également contribuer au vieillissement et à diverses maladies par le biais du phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP), qui implique la sécrétion de cytokines inflammatoires, de facteurs de croissance et de protéases.

 

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Il est clair que la sénescence cellulaire est causée non seulement par le raccourcissement de la longueur des télomères, mais aussi par des facteurs externes tels que l’activation des oncogènes et le stress oxydatif

Mécanismes de la sénescence :

L’induction de la sénescence est régulée par plusieurs facteurs, notamment les gènes suppresseurs de tumeurs, les voies de réponse aux dommages à l’ADN (DDR) et diverses molécules de signalisation. Les principaux acteurs de ce processus sont les voies p53 et p16INK4a, qui répondent au stress et aux dommages cellulaires en initiant la sénescence.

Phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP) :

Le SASP est une caractéristique des cellules sénescentes, caractérisée par la sécrétion d’une variété de molécules bioactives qui peuvent altérer le microenvironnement tissulaire. Ce phénotype est régulé par des facteurs de transcription tels que NF-κB et peut avoir des effets bénéfiques et néfastes sur l’homéostasie et la fonction des tissus.

Régulation mitochondriale et lysosomale :

Des études récentes ont mis en évidence l’importance des fonctions mitochondriales et lysosomales dans la régulation de la sénescence. HKDC1, une protéine impliquée dans la glycolyse, est essentielle au maintien de l’homéostasie mitochondriale et lysosomale. Son absence peut conduire à la sénescence cellulaire et à l’accumulation d’organites endommagés (Mengying Cui, et. al., PNAS, 2023).

Accumulation de fer et sénescence :

Le métabolisme du fer joue un rôle important dans la régulation de la sénescence. Les lésions vasculaires et hémolytiques peuvent entraîner une accumulation de fer, qui favorise la fibrose et la SASP. Les cellules sénescentes ont tendance à accumuler du fer, en particulier dans les lysosomes, alimentant la génération d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) et contribuant aux dommages cellulaires (Mate Maus, et. al., Nature, 2023).

Microautophagie et réparation lysosomale :

La microautophagie, un processus régulé par STK38 et GABARAP, est essentielle à la réparation des lysosomes endommagés et à la prévention du vieillissement. L’épuisement de ces régulateurs accélère la sénescence cellulaire et raccourcit la durée de vie, soulignant l’importance des processus autophagiques dans le maintien de la santé cellulaire (Monami Ogura, et. al., EMBP Reports, 2023).

La sénescence cellulaire est une arme à double tranchant : elle protège contre le cancer tout en contribuant au vieillissement et à la maladie par le biais du SASP. Cibler la sénescence et ses voies associées offre des stratégies thérapeutiques potentielles pour les maladies liées à l’âge et le cancer. La modulation de l’activité de régulateurs clés tels que HKDC1, le métabolisme du fer et les processus autophagiques pourrait atténuer les effets néfastes de la sénescence et améliorer la durée de vie en bonne santé. La compréhension des mécanismes sous-jacents à la sénescence et le développement d’interventions ciblées pourraient ouvrir la voie à de nouvelles thérapies pour lutter contre les pathologies liées à l’âge.

 

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